CHB长期治疗三剑客

　　抗病毒耐药研究一直是近年来乙肝治疗的全球热点。最近在广西南宁举办的一个乙肝治疗研讨会上,香港肝病学会主席、香港中文大学内科及药物治疗学系陈力元教授从概念性角度阐述了乙肝治疗中耐药的产生和预防策略。 　　CHB治疗的目标　　慢性乙型肝炎(CHB)将导致肝硬化、肝癌,因此,CHB治疗的最终目标是为了防止肝硬化、肝癌等并发症的发生。AASLD 2007指南和2006年美国消化学会制定的乙肝治疗规范(Keeffe,et al)均强调,CHB治疗的首要目标是最大限度地长期持续抑制HBV复制,从而阻止疾病进展、最终延长患者生存时间并提高生活质量。　　CHB病毒耐药的困扰　　目前,CHB药物治疗有两个不同的方案,即干扰素和核苷类药物。核苷类似物是口服给药,使用方便,不良反应少,病毒抑制能力强。但疗程不确定,停药后存在复发的问题,同时有耐药的困扰。　　抗病毒治疗中耐药变异株的出现是病毒自然选择的结果。而由于治疗乙肝的核苷类似物只针对HBV多聚酶一个靶点,只能在这一类作用机制相同的几种抗病毒药物中选择,因此,HBV耐药问题比人类免疫缺陷病毒(HIV)更严重。　　病毒耐药出现后的临床表现包括HBV载量升高、ALT水平升高、疾病恶化。核苷类似物的主要耐药变异位点:L-核苷类药物包括拉米夫定(LVD)、替比夫定(LdT),都是经过M204位点变异途径产生耐药,LVD耐药位点为L180M和M204V/I, LdT为M204I;阿德福韦(ADV)耐药位点为A181T/V和(或)N236T,替诺福韦(TDF)为rtA194T/rtV214A/rtW215S,恩替卡韦(ETV)为M204V/I、L180M和S184G/S202I/M250V。　　Liaw YF等在严重肝纤维化或早期肝硬化患者中比较LVD与安慰剂的作用。研究表明,LVD治疗3年,49%患者发生M204I/V 突变,肝脏疾病进展率为13%,而3年后病毒未变异的患者疾病进展率为5%,安慰剂组疾病进展率为21%。因此,抗病毒治疗在疾病进展上的疗效由于耐药的出现而消失。　　针对耐药的策略　　陈力元教授表示,一个强效的抗病毒药物能够强力抑制病毒复制,减少耐药产生的机会,但是除此之外药物还需要具有高耐药基因屏障(耐药发生所需要的位点突变数目),才能够达到最大程度预防耐药的目的。这是预防耐药的最优策略。另一个治疗耐药的策略是耐药发生后的挽救治疗。目前借鉴HIV和HCV的治疗经验,又提出抢先治疗的概念,即在治疗的不同时间点评估患者对治疗的应答情况,及时调整治疗策略,以相应降低低耐药基因屏障药物的耐药风险,此所谓“路线图”的概念。　　1. 强效抗病毒预防耐药发生　　⑴ 起始联合治疗预防耐药　　Lai等在2005年进行了一项Ⅱ期临床研究,比较LdT两种剂量和LVD单药治疗或分别与LVD联合治疗CHB的疗效和耐药发生率。结果表明, LdT单药和LdT+LVD联合治疗的抗病毒疗效无统计学差异。LdT单药耐药发生率为5%,LVD单药耐药发生率为21%,LdT+LVD联合治疗耐药发生率为12%。由于这两种药物都属于L-核苷类似物,耐药途径相同,应该避免使用这种联合策略。　　如需联合治疗,建议联合不同耐药机制的药物,如LVD与ADV。研究表明LVD+ADV联合治疗,与LVD单药相比,1年和2年的疗效没有统计学差异。LVD单药治疗1年和2年耐药发生率分别为20%和43%,而联合治疗1年和2年的耐药发生率分别为2%和15%,能够显著降低。然而,仍不很理想。起始联合用药可能减低耐药发生率,但不能将耐药的风险降至最低。　　⑵ 起始强效和高基因屏障的核苷类药物治疗　　目前对于核苷初治患者选择具有强效和高基因屏障的核苷类药物起始治疗,能够将耐药发生的风险降至最低,此为现有的最理想策略。　　一项非头对头分析比较了目前上市的所有抗病毒药物对于核苷初治CHB患者HBV复制的抑制作用。在HBeAg(+)患者中,ETV治疗1~3年HBV DNA达到PCR法不可检测水平的患者比例分别为67%、80%和82%,高于LdT、LVD、ADV以及聚乙二醇干扰素。同时由于ETV需要3个耐药位点同时变异才可能产生耐药,具有高耐药基因屏障,所以其治疗长达4年的基因型耐药累计发生率为1.2%,为目前同类药物中最低。基于这两个特性,CHB患者长期接受ETV治疗能够持续获益。　　在另一项头对头研究中,65例HBeAg(+)核苷初治CHB患者接受ETV和ADV治疗,观察治疗48周HBV DNA自基线的平均改变。结果表明,ETV治疗组HBV DNA下降速度快,与ADV相比,治疗第10天HBV DNA降幅就有统计学差异。治疗48周后HBV DNA降幅比ADV治疗组高出2 log10以上,疗效强于ADV。根据12、24和48周PCR检测的HBV DNA水平对患者进行分层, ETV组PCR法不可检测比例从12周时的12%增加至48周时的58%,而ADV组则分别为9%和19%。ETV组48周时HBV DNA≥105 copies/ml的比例仅3%,ADV组则为47%。因此相对于ADV,ETV治疗具有更快更强降低乙肝病毒载量的能力。　　⑶ 最大限度地提高抗病毒药物耐药的基因屏障　　研究表明,在现有的几种抗HBV的核苷类似物中,LVD耐药发生率最高,5年累计基因型耐药发生率约为65%。在HBeAg(-)患者中,ADV治疗5年累计基因型耐药发生率为29%。LdT 2年因基因型耐药导致病毒学反弹的比率在HBeAg(+)患者中为22%,HBeAg(-)患者为9%。而ETV最低,4年累计基因型耐药发生率为1.2%。　　ETV低耐药发生率归因于其兼具强效抗病毒能力以及高耐药基因屏障。在目前上市的核苷类药物中,仅ETV需要同时3个耐药位点变异才可能产生耐药,而其他药物仅需要1个耐药位点变异就能产生耐药。所以ETV是具有高耐药基因屏障的抗病毒药物。　　2. 抢先治疗(根据“路线图”预测治疗) 　　在低耐药基因屏障的药物中,根据不同治疗时间点的患者应答情况,对应答不理想的患者及时调整治疗,以降低药物发生耐药的风险,这就是路线图概念,即根据病毒学应答情况制定治疗策略。　　在路线图中,部分应答或无应答者应换用基因屏障较高的药物。另外,24周预测的策略只能分辨耐药风险的高低,而低风险不等于没有风险。如LVD治疗24周,病毒载量lt;200 copies/ml的患者2年耐药发生率也有8%,病毒载量为300 copies/ml~3 log10 copies/ml的患者2年耐药发生率达24%。LdT治疗时则分别为4%和25%。　　ETV具有高耐药基因屏障,其4年耐药发生率仅1.2%,低于其他药物在路线图中判定的低风险患者。因此路线图对于ETV不太适用。　　3. 挽救治疗　　LVD耐药后,一般是采用ADV或ETV进行挽救治疗。改用ADV或ETV治疗的1年耐药发生率分别为18%和6%。　　产生LVD耐药后,再使用耐药基因屏障高的药物,将使其基因屏障减弱。继续换药治疗有可能出现越来越多的补偿变异,多重耐药的产生将导致无药可用。因此挽救治疗的策略并不被提倡。　　LVD耐药后最好选择ADV+LVD联合治疗,不过加药联合治疗的时机很重要。研究表明,在ALT还没升高时,大部分患者的HBV DNA可以阴转。但如果ALT升高后再加药,2年后仅50%患者HBV DNA阴转。因此,如果在不得已的情况下需要使用抗病毒效力弱的药物,必须定期用PCR检测HBV DNA,出现耐药立即加药治疗。　　总之,药物耐药在CHB治疗中是一个严峻的问题,多重耐药的产生将可能使现有的疫苗免疫失败。防止耐药产生最好的措施是预防,需要早期、快速使用强效、耐药率低的药物。基本的预防策略中需避免单药序贯治疗。挽救治疗是不得已而为之的无奈之选(图1)。如果可能,推荐使用最强效抑制病毒复制和最低耐药发生率的核苷类药物并提高患者的依从性。（实习编辑：李杏）

乙肝治疗不同于丙肝之处

　　◆相同点：　　1．治疗目标一致。治疗乙肝和丙肝都是为了最大限度地长期抑制或消除患者体内的肝炎病毒，减轻其肝细胞炎症坏死及肝纤维化的程度，延缓和阻止疾病的进展，减少和防止患者出现肝功能失代偿、肝硬化、肝癌等并发症的发生，从而改善患者的生活质量，延长其存活时间。　　2．主要的治疗药物同为干扰素，尤其是普通α干扰素和长效干扰素（聚乙醇化干扰素，PEG-IFNα）。　　3．治疗效果同样受到病毒基因分型以及其他因素的影响。乙肝和丙肝的治疗效果均受多种因素的影响，下列因素有利于乙肝或丙肝患者在治疗后取得持久性应答：①丙肝病毒基因为2型或3型的丙肝患者（丙肝病毒基因为1型的患者则疗效较差）；乙肝病毒基因为A型的乙肝患者（乙肝病毒基因为C型的患者则疗效较差）。②乙肝或丙肝病毒水平小于2×10拷贝／毫升的患者（如果患者体内的病毒载量太高则很难获得较好的疗效）。③年龄小于40岁的患者。④女性患者。⑤感染病毒时间较短的患者。⑥肝脏纤维化程度轻的患者。⑦对治疗的依从性较好的患者。⑧体形适中的患者。⑨未合并其他病毒感染的患者。⑩不酗酒不吸毒的患者。　　4．合并早期肝硬化的患者都需要进行抗病毒治疗。虽然乙肝或丙肝患者合并早期肝硬化（代偿期肝硬化）后，会降低抗病毒治疗的效果，但为使其体内的病毒保持稳定，延缓或阻止其发生肝衰竭和肝癌等并发症，患者还是应在医生的严密观察下进行抗病毒治疗。　　5．均可用早期病毒学应答作为进行抗病毒治疗和预测其远期持久效应的依据。乙肝或丙肝患者在治疗12周后，若其体内的乙肝病毒DNA或丙肝病毒RNA经定性检测呈阴性，或经定量检测降低了2个对数级（相当于100个拷贝／毫升）以上，就预示着该患者经过治疗会取得不错的疗效，否则患者应考虑更换治疗方案。　　6．在治疗前后都需要定期监测。乙肝和丙肝患者在治疗前都应检查肝功能、肾功能、血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规。在治疗开始后的第一个月内乙肝和丙肝患者都可每周检查一次血常规，从第二个月开始至半年内，都可每个月检查一次血常规，然后都可每3个月检查一次血常规。在治疗期间乙肝和丙肝患者都应每个月检查一次肝功能，在治疗结束后6个月内都应每两个月检查一次肝功能。在治疗3个月时都应检测乙肝或丙肝的病毒指标，在治疗结束时及结束后6个月内都应再检测一次病毒指标。　　7．都特别强调患者对治疗的依从性。对治疗的依从性是影响乙肝和丙肝患者治疗效果的一个重要因素。医生应在患者开始治疗前向其详细解释乙肝或丙肝的自然病程，并说明进行抗病毒治疗的必要性、疗程、疗效及所需要的费用等。同时还应向患者详细介绍其所使用药物的不良反应、预防和减轻药物发生不良反应的方法，以及定期来医院检查的重要性，并多多关心、安慰和鼓励患者，以取得患者的积极配合，提高患者的疗效。　　◆不同点：　　1．普通α干扰素和长效干扰素是治疗丙肝首选的和必备的药物，但治疗乙肝的药物除了各种干扰素外，还有核苷类抗病毒药物等。　　2．丙肝患者在用干扰素进行治疗时最好要配合使用利巴韦林。把长效干扰素与利巴韦林联合起来应用是目前针对丙肝进行抗病毒治疗最有效的方法。其次比较有效的方法是把普通α干扰素与利巴韦林联合起来使用。这两种治疗方法均优于单用普通α干扰素治疗丙肝的方法。但乙肝患者在使用干扰素进行治疗时绝不能与利巴韦林联合起来使用。　　3．乙肝患者在使用干扰素进行治疗时可配合使用免疫增强药（又叫免疫调节药），如胸腺素α－1、胸腺五肽等，但丙肝患者在治疗时却不能使用这类药物。　　4．丙肝患者只要经化验检查其丙肝病毒RNA呈阳性，不管其肝功能是否正常都应积极地进行抗病毒治疗。其体内谷丙转氨酶的水平并不是预测丙肝患者对干扰素治疗是否出现应答的重要指标。用长效干扰素与利巴韦林联合治疗谷丙转氨酶正常的丙肝患者，其病毒学应答率与使用该药治疗谷丙转氨酶升高的丙肝患者效果相似。因此，谷丙转氨酶正常或轻度升高的丙肝患者，只要其体内的丙肝病毒RNA呈阳性，就可进行抗病毒治疗。但肝功正常的乙肝患者，虽然其体内的乙肝病毒DNA呈阳性，却可以暂时不进行抗病毒治疗。这是因为，此时的乙肝患者多处于免疫麻痹状态，对其进行抗病毒治疗是难以获得有效应答的。乙肝患者只有在肝功能异常（谷丙转氨酶升高）时才可考虑进行抗病毒治疗。　　5．急性乙肝患者并非一定要进行抗病毒治疗，但急性丙肝患者则必须及时进行抗病毒治疗。这是因为，急性乙肝是一种相对自限性疾病，极少转变成慢性肝炎。大多数急性乙肝患者只要注意休息、适当地进行保肝治疗就有痊愈的可能。而大约50％以上的急性丙肝患者都会转变为慢性肝炎，所以对急性丙肝患者必须及时进行抗病毒治疗。使用干扰素能显著地降低急性丙肝转变成慢性丙肝的几率，因此，一旦患者被证实其丙肝病毒RNA呈阳性，就应立即进行抗病毒治疗。　　6．合并晚期肝硬化的丙肝患者目前尚没有合适的抗病毒药物可选用。由于这类患者多难以耐受使用α干扰素后所产生的不良反应，有条件者应实施肝脏移植术。而合并晚期肝硬化的乙肝患者则可选用拉米夫定等核苷类抗病毒药物进行治疗。 7．丙肝患者进行抗病毒治疗时间的长短主要取决于其体内丙肝病毒的基因类型。如果其基因类型为1型，患者一般需要一年的治疗时间；如果其基因类型为2或3型，患者则需要半年的治疗时间。而乙肝患者进行抗病毒治疗时间的长短则取决于其体内乙肝e抗原的情况。如果患者的乙肝e抗原呈阴性（乙肝“小三阳”），则提示其乙肝病毒前C区发生了突变，此时患者需要延长抗病毒治疗的时间，例如，使用干扰素治疗的时间可延长至一年以上。如果患者的乙肝e抗原呈阳性（乙肝“大三阳”），则可相对缩短抗病毒治疗的时间，例如，使用干扰素治疗的时间可缩短为半年。（责任编辑：王海娥）

从四个阶段阻断乙肝恶化

　　乙型肝炎如果得不到控制，进一步发展，就会演变成为肝硬化；肝硬化再控制不好，就可能滑向肝癌的深渊。一般来说，慢性乙肝患者中的5％左右会发展成为肝硬化，肝硬化患者中的10％左右会最终发展为肝癌。我国现有的肝硬化及肝癌患者几乎都是由慢性乙肝发展而来。　　乙肝“三步曲”有其科学的道理，但是又不绝对。并非所有的乙肝患者都要经历乙肝“三步曲”这样一个过程，绝大多数乙肝患者都会稳定于携带病毒或是慢性炎症活动阶段，发展为肝硬化或肝癌的患者是少数。何况，在病情的不同阶段，我们都有不少积极地预防和治疗措施，可阻断乙肝“三步曲”。　　阶段一：肝功异常，病毒复制阳性期　　此时是进行抗病毒治疗的大好时机，应该及时果断采取抗病毒为主，免疫调节为辅的治疗方案。可单用抗病毒药物，也可以配合使用免疫调节剂。　　而慢性肝炎患者病情更进一步，肝功检查转氨酶反复升高，这就如同肝脏发炎着火一般，老是炎症不息，肝脏早晚会被“烧焦烧硬”，所以慢性肝炎患者还需要保肝降酶消炎治疗。　　阶段二：肝纤维化期　　肝纤维化是乙肝发展为肝硬化的“桥梁和前奏”，要想阻断它向肝硬化过渡，一是要积极抗击乙肝病毒，另一方面就是要坚持抗肝纤维化治疗。长期以来的临床研究实践表明，中药冬虫夏草、丹参、桃仁等为主要成分的复方制剂，具有明确的降解肝脏胶原组织，缓解肝纤维化的作用。　　阶段三：肝硬化期　　对于早期肝硬化患者依然要坚持抗病毒与抗肝纤维化相结合的治疗原则，早期肝硬化患者通过积极的治疗，有可能使硬化得到逆转。晚期肝硬化患者治疗主要以防治腹水、胸水、肝性脑病、上消化道出血等并发症，稳定肝功能为主。如果这些并发症得不到及时有效的治疗，病情恶化，患者的生命有可能终止于“三步曲”的第二步。　　阶段四：肝癌早知道、早治疗　　病情一旦发展到肝癌阶段，预示着严重的后果，但是也并非无计可施、坐以待毙。　　肝癌的早期诊断是获得理想治疗效果的先决条件，早期肝癌成功地进行手术切除，不少患者生命都可延续5年以上。肝癌治疗当以外科为主：包括手术切除、介入、射频、冷冻治疗、生物治疗、肝移植等，每个患者具体情况不一，治疗方案需根据病情而定。肝癌内科治疗可以起到积极的辅助作用，主要包括使用一些抗肿瘤药物和免疫调节剂。　　正确的调养也是阻断乙肝“三步曲”的重要方面。包括保持良好的心态，情绪稳定，乐观豁达；运动方面动静适宜，劳逸结合，选择一二种适合自己的健身活动，长期坚持。饮食方面，选择正确的食补方法，进食一些有利于肝脏营养，调节机体免疫功能的食物，例如香菇、木耳、山药、大枣、枸杞子等。克服不良饮食习惯，少食辛辣、油腻、煎炸食物，戒酒戒烟。杜绝滥用药物，尤其要杜绝使用各种未经临床验证的“偏方”、“验方”，防止药物性肝炎发生。（责任编辑：王海娥）